图1 脉冲磁场序列波形
Fig.1 Pulsed magnetic field sequence waveform
摘要 一定时间的脉冲磁场序列可刺激某些类型的细胞和组织产生有益的生物效应。由于磁体本质上是一个大感性负载，难以同时实现磁体电流的高di/dt和高精度调节。为此，该文提出一种两级联合调控拓扑，前级电路为同步降压电路，用于实现di/dt随磁场期望值同步调节，后级电路是桥式电路，用于实现脉冲磁场波形周期、振幅、稳定度、刺激间隔等参数的控制，为了实现电流从快速上升到稳定值的平滑过渡，引入一种由滞环控制器和PI控制器组成的混合型控制器。在此基础上，研制了频率范围为1 Hz～5 kHz、脉冲边沿小于50 μs、可调精度为0.1 mT、峰值强度高达10 mT的便携式高频脉冲磁场发生装置样机，并应用于脉冲磁场对高龄小鼠的体外成熟卵母细胞受精和胚胎发育能力影响的研究。在脉冲磁场作用下囊胚形成率从15.15%提高至52.94%，表明脉冲磁场显著促进了高龄小鼠体外成熟卵母细胞的发育能力。
关键词：重频脉冲磁场 细胞活性 磁场发生装置 混合型控制器
脉冲磁场（Pulsed Magnetic Field, PMF）所设定的频率、波形、振幅、持续时间等不同组合对细胞具有不同的影响，进而可能激发不同的生物效应[1]。例如，脉冲磁场的刺激不仅可以促进细胞分化和再生、调节细胞代谢、激活组织修复能力，也可以抑制癌细胞等毒性细胞的生存，且不影响正常组织[2]。随着研究深入，对脉冲磁场波形的灵活性提出了更高要求。与长期、重复暴露在低频磁场下的传统做法相反，相关学者研究指出，将间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）短暂暴露在低强度（几mT）的中高频（kHz左右）脉冲磁场序列，并在脉冲组间留有周期性的刺激间隔时间（Inter-Stimulus Interval, ISI），更利于调节MSCs的旁分泌功能，促进软骨再生[3-4]。脉冲磁场序列波形如图1所示。此外，类似的间歇性中高频脉冲磁场序列对于乳腺癌细胞的活性抑制、线粒体呼吸的促进等也具有更好的刺激效果[5-9]。基于上述细胞实验的研究需求，需要开发研制磁场峰值为10 mT、调节精度为0.1 mT、频率可调范围宽（几Hz～几kHz）、脉冲上升时间控制在50 µs内，波形如图1所示的ISI可调节的脉冲磁场发生装置，该装置要求兼顾磁场陡上升沿及平顶高稳定度。
图1 脉冲磁场序列波形
Fig.1 Pulsed magnetic field sequence waveform
传统的磁场发生装置是利用控制芯片或波形发生器产生输出信号波形，并通过线性放大器实现可控磁场[10]，但它驱动感性负载会带来较大损耗。同时，磁场频率提高需要更高边沿电压，也大大增加了其内部功耗，且体积大，价格昂贵。即使经过负载补偿，但受到输出电压及频率限制仍有较大的耗散功率[11]。
LC振荡电路由于设计方案简单而被广泛应用。感性负载与电容器谐振，运用相对较低的电压来获得大电流，可以用于坐骨神经恢复刺激、磁性纳米颗粒表征等生物实验[12-13]。但这种方式只适用于产生固定频率的正弦磁场波形。当频率改变时，电容器也必须改变，难以进行连续磁场调节，且集成度低，不便于生物实验的开展。为实现多种磁场频率的输出，有学者提出利用继电器及微控制器实现多个谐振电容的自动切换，并采用两个相同电磁线圈作为负载[13]，这种方案增加了装置的体积及控制难度，难以实现频率的无级调节及装置的小型化。另外一种常见方案是采用桥式电路[14-16]。有学者运用该方式进行基于磁性纳米材料的药物靶向治疗、磁热疗等相关研究，它可以通过开关管灵活配置输出波形，实现方式简单。但上述生物应用主要目的是观察磁性纳米颗粒的快速反转或实现磁能以热的形式传递给颗粒，因此，仅需要磁场强度及方向的快速变化，对磁场波形在平顶期间的稳定度要求相对较低。而本文图 1所述波形的实现面临大压差、高精度调控的问题，仅用传统的一级桥式电路难以实现。
为此，本文采用调压电路及桥式电路两级联合闭环调控的方式，第一级电路实现磁体端电压与磁场期望值同步变化，在保证脉冲磁场快速上升的同时，使上升阶段与平顶阶段磁体所需要的压差最小化，降低第二级电路闭环控制的难度；第二级电路为桥式电路，实现输出磁场波形的灵活性。在磁场上升阶段利用滞环控制器的最优瞬态特性，而在平顶阶段则运用比例积分（Proportional Integral, PI）控制器的强跟踪能力，使脉冲从上升至平顶的过渡阶段更加平稳，同时保证了磁场平顶期间的稳定性。基于上述方案，本文完成了软硬件设计，开发了上位机，具有对磁体磁场、温度的实时检测、记录与异常保护功能，方便研究者在实验过程中对细胞培养环境的监测，实现了磁体和电源一体化，便携紧凑。此外，该装置已应用于生殖细胞受精能力和胚胎发育能力的研究，并对高龄小鼠卵母细胞的发育能力及囊胚形成产生了很好的促进作用。
本文的磁体采用螺线管结构。为适用大多数细胞生存培养，提出了磁体孔径大于40 mm，环境温度为常温，培养皿放置区域内磁场不均匀性小于3%的设计指标。
由上述设计指标，根据螺线管中心最大磁场计算公式，利用COMSOL构建二维模型，通过迭代优化磁体参数[17-18]，最终确定磁体的结构为2层螺线管线圈，每层线圈绕制60 匝，线圈绕组是直径为 1 mm的绝缘漆包线，线圈的内半径R1 =22.5 mm，外半径R2=24.5 mm，高度2b=60 mm，测得磁体电感为353 µH，电阻为388 mΩ。
设定磁体中心半径10 mm、高5 mm的圆柱区域为细胞培养区域，图2仿真了该磁体结构在最大电流5 A下的磁场分布情况。根据仿真结果，其不均匀度最大为2.4%，满足设计指标。此外，向磁体通流，进行参数化扫描，得到磁体中心磁场Bm（单位为mT）与磁体电流Im（单位为A）的关系为
（1）
图2 磁体的磁场分布
Fig.2 The magnetic field distribution of the magnet
为满足脉冲上升时间小于50 µs的要求，产生10 mT平顶脉冲磁场波形，脉冲上升沿的电流变化率最高可达105 A/s。磁场所需电压Vm为
（2）
式中，Δt为磁场的上升时间；Rm和Lm分别为磁体的内阻及电感。因此，需要提供近40 V的边沿电压，这要求开关频率达到10 MHz以满足输出的0.05 mT纹波精度，极大地提高开关管的应力要求；同时，由于磁体本身内阻小，0.1 mT的脉冲磁场波形所需平顶电压仅为19.4 mV，将上述电压直接作用于磁体时，平顶期间要控制开关管占空比在0.1%内，实现难度大。
因此，为了实现不同磁场幅值的高精度调控，本文提出了两级拓扑结构的电源系统整体设计方案如图3所示，主要包括主电路及控制部分。在磁场波形产生前增加一级调压电路，其输出电压根据不同目标磁场幅值同步变化，为磁场上升提供大小合适的di/dt，保证脉冲上升及下降时间在50 µs以内，同时可以满足高精度的平顶调控。
基本工作流程如下：前级设计为同步Buck拓扑，开关管S1、S2采取互补控制，滤波电感L1的电流可以双向流动，可根据式（2）灵活调整电容器C1的电压。后级为传统桥式斩波拓扑，进行磁场波形的闭环控制。磁场上升阶段及平顶阶段，电容器C1放电为磁体供能，二极管VD5、VD6承受反向电压截止，通过PWM控制开关管S3、S4斩波调压，控制磁场的上升斜率、幅值及运行时间。磁场下降阶段，关断开关管S3、S4，磁体电压为-VC1，使磁体能量通过二极管VD5、VD6反馈至电容器C1充电，实现能量回收。通过上述过程，可对磁场波形参数灵活调控。
图3 脉冲磁场发生装置的整体结构
Fig.3 Basic structure of pulsed magnetic field generator
电路的工作状态会直接受到滤波电感、储能电容器和开关器件的影响。因此根据脉冲磁场发生装置的工作原理进行理论计算及仿真。对变换器的整体应力及尺寸而言，电流纹波率r=0.4是一个良好的选择[19]，因此滤波电感的选取为
（3）
式中，VC0为整流后电容器C0端电压；VC1为降压输出电容器C1端电压；ΔIo为降压输出电流；fsw为开关管S1的开关频率；D1为开关管S1的占空比。
电容器C1的主要用途是储存及回收能量，并提供稳定的电压，但前级拓扑的负载变化很大，很难实现稳定的输出电压。分析极端情况，需要在一个周期的开关管S1关断期间，仅由电容的放电支撑负载的变化，且变化之后电容上面的电压仍然能够维持期望的电压值。此外，在后级拓扑导通时需要较大的di/dt得到快速的脉冲磁场上升沿，相比稳态负载需要更大的电容值才能满足纹波电压变化，由能量守恒可以得到能量关系为
（4）
式中，ΔIL1为电感L1的纹波电流；toff为开关管S1在一个开关周期内的关断时间；ΔVC1为电容器C1纹波电压。由于流经电感L1的能量在一个开关周期内基本为无功功率，电流平均变化约为0，得到降压拓扑的负载从0变为最大的输出滤波电容选取公式为
（5）
式中，ΔIC1_max和ΔVC1_max分别为电容器C1最大输出纹波电流及电压。
开关管的选择主要考虑额定电压及额定电流。开关管所承受的最大电压分别为电容器C0和C1端电压。但上电瞬间会产生巨大的浪涌电流导致开关管S1需要更高的电流应力，通过限流电阻及软启动抑制浪涌，运用仿真可以得到开关管S1、S2的额定电流。开关管S3、S4的额定电流则为磁体电流。综上所述可以得到开关管S1、S2、S3、S4的选型。合理的散热设计是保证开关电源可靠运行的重要一环。为使电源正常工作，需要计算开关管的损耗，得到开关管工作过程产生的焦耳热，确定开关管的散热器尺寸[20-21]。开关管损耗的计算公式为
（6）
式中，Pcross和
分别为交叉损耗及寄生电容Cds的损耗，两者共同构成开关损耗；Pdrive为驱动损耗；PCOND为导通损耗。磁场发生装置的主电路元器件选型参数见表1。
表1 主电路元器件参数
Tab.1 Main circuit element parameters
元件号额定值型号 C13×100 µF, DC 100 VSAMYOUNG L1220 µH铁硅铝磁环电感 S1, S2DC 400 VIPA60R360 S3, S4DC 100 VIRF520NPBF VD5, VD6DC 100 VSB8100
磁场波形平顶期间高稳定度的实现关乎控制方式的选择。滞环控制策略方式简单，在桥式电路的电流控制策略中得到了广泛应用。它具有控制精度高、响应速度快、电流跟踪能力强等优点[22-23]。但是滞环宽度的选取合适与否，会直接影响补偿电流跟踪指令电流的效果。同时因调控过程中开关频率的不固定，会造成较为严重的开关噪声和脉动电流[24]。基于线性平均的电流控制策略也是较为常用的电流控制方式[25-26]，运用平均电流以提供精确的参考跟踪。尽管其拥有开关频率固定和控制方式简单的优点，但该方式的最大可实现带宽会受到不可避免的闭环延迟（测量、滤波和PWM延迟）影响，因此系统的动态性能也有限。此外，基于模型预测的控制策略随着现代微控制器计算能力的提升得到普及。然而复杂的控制及冗长的计算时间，导致其预测范围有限。
本文的系统控制对象要求兼顾响应速度及稳态精度，需要在传统电流控制方式的基础上进一步优化。因此，针对当前的系统，在磁场上升沿期间采用滞环控制，利用其最优瞬态效果，实现快速的阶跃响应；在磁场稳态及非阶跃期间，采用基于平均电流的PI控制，该控制方式简单、跟踪能力强且调控过程中开关频率固定。根据直流变换器的小信号模型，得到后级拓扑占空比-输出电流的传递函数为
（7）
式中，
为磁体电流Im产生的扰动；
为占空比D2产生的扰动；D2为开关管S3的占空比；
为电容器C1端电压产生的扰动。经PI调节器补偿后系统的开环传递函数G1为
（8）
式中，Kip、Kii为比例积分系数。根据工程上设置穿越频率为开关频率的1/20～1/6、相位裕度60°的方法，自动求出不同目标磁场值下平顶期间的Kip及Kii的初值，具体程序流程如图4所示。
对比仿真PI控制与混合型控制结构磁体电流的瞬态响应及S3的开关状态如图5所示。根据仿真结果可以看出，在混合控制下的磁体电流波形产生的超调更小，相比传统PI调控实现了脉冲上升沿更为平滑的过渡；同时，在一定程度上提高了上升速率，减小了上升阶段的开关损耗。
图4 两级联合调控程序流程
Fig.4 Two-stage regulation procedure flow
图5 PI控制与混合型控制下磁体电流及开关管S3开关状态仿真对比
Fig.5 Simulation comparison of magnet current and S3 switch state under PI control and hybrid control
在验证设计可行性的基础上，搭建了装置的硬件电路。图6所示为装置的硬件电路布局。主电路为功率回路，其近场干扰较为严重；测量及控制回路则为低电压小信号，抗干扰能力较弱，因此电路的布局主要分为左侧及下侧的功率回路与右侧及上侧的控制测量回路。
图6 装置的电路布局
Fig.6 Circuit layout of the device
脉冲磁场发生装置实物如图7a所示，目前已组装到一个紧凑的铝型材（框架）铁皮外壳中如图7b所示，尺寸为282 mm×234 mm×110 mm，电源及磁体均已固定在机箱内。
图7 脉冲磁场发生装置
Fig.7 Pulsed magnetic field generator
此外，该装置运用LabVIEW完成了易于操作的用户界面如图8所示。用户界面除了控制磁场产生及目标磁场设置外，还包含对磁体的电压、电流及培养皿温度监测，并设计了不同类型的告警指示，同时所有的操作过程及故障处理过程可自动保存至文档中便于后续的实验记录分析。
图8 LabVIEW用户界面
Fig.8 LabVIEW user interface
所绕制的磁体运用高斯计通流测量，并通过Matlab曲线拟合如图9所示，拟合后得到的磁体磁场Bm与电流Im的关系曲线为Bm=1.997Im+0.2531，误差在0.15%内，与理论值基本保持一致。因此可通过闭环霍尔传感器采集到的电流求出当前磁场值。
图9 磁体磁场与电流拟合曲线
Fig.9 The fitting curve of magnetic field and current
为验证拓扑与仿真效果的一致性，分别测量了两级控制下，一个磁场周期内磁体的磁场Bm及电压波形，如图10a所示。磁体目标磁场10 mT情况下，测得上升沿与下降沿所用时间控制在50 µs内，由测试结果可知满足设计指标。同时，测试了不同目标幅值脉冲组下的波形如图10b所示。
由于在100 µT磁场下仅需0.05 A电流，第一级仅需要输出0.4 V边沿电压，要求其占空比约为0.12%，同时ADC采样限制12位，分辨率约0.8 mV，闭环霍尔传感器转换比为0.104 V/A，控制芯片所测5.2 mV，受硬件限制难以实现，因此，实验最小输出脉冲波形为500 µT。可通过提高ADC采集分辨率实现更低磁场的输出。
观察图10a发现在开关管关断后虽然电流传感器检测电流为0，但由于磁体存在的寄生电容构成回路，产生谐振，磁体电压振荡，因此磁体内部电流并不为0，在关断期间磁体内部仍存在磁场振荡，这对细胞的活性研究会带来影响。实验测量磁体的关断电压振荡频率约为357.14 kHz，根据负载等效电路推出电路谐振频率为
图10 装置输出脉冲波形
Fig.10 Output pulse waveforms of the device
（9）
得到磁体寄生电容Cm=554 pF，根据所绕制的磁体可测得线圈绕组的相关参数见表2。
表2 磁体线圈绕组参数
Tab.2 The magnet coil winding parameters
参数数值 层数2 匝数60 匝长/mm150.8 漆包线相对介电常数εr3.6 导线直径/mm1.0 层间距/mm0.19
由理论估算[27]，该U型绕制螺线管线圈的等效分布电容约为533.8 pF，与实验误差为3.65%，两者结果基本一致。
为消除磁体内部电流振荡，设置闭环霍尔传感器在检测到电流降为0时单独开通开关管S3，为磁体内部电流提供续流回路，消耗磁体内部的剩余能量。实验测到的一个脉冲周期内磁体电压如图11a所示，可以看出达到了较好的效果。同时，在开关频率为200 kHz实验条件下，测试了一个脉冲周期内的开关管S3和S4的端电压波形如图11b所示，与混合控制下的仿真一致。
图11 提供续流回路后一个脉冲周期内的波形
Fig.11 Waveforms in one pulse period after providing a continuous current loop
对40～44周的C57BL/6J雌性小鼠注射孕马血清10IU，47～48 h通过针刺法获取未成熟的卵丘细胞-卵母细胞复合物，并用成熟培养液（α-MEM培养液的基础上添加0.23 mmol/L的丙酮酸钠、0.2 IU/mL 促卵泡生成激素、10%胎半血清、青霉素G 0.075 mg/mL和硫酸链霉素0.05 mg/ml）培养14 h。对照组不进行磁场刺激，直接进行成熟培养。实验组在体外成熟培养前，运用该装置对其进行PMF处理，其中磁场组波形如图1所示。实验设置参数如下：振幅Bm为1 mT，每个脉冲组的脉冲个数为20，脉冲磁场周期T为1 ms，占空比D为50%，周期性刺激间隔ISI为46.667 ms，总持续时间为10 min。在PMF刺激的过程中对细胞培养区域进行实时温度监测，几乎不存在温升，因此细胞实验的结果不受温度影响。经过PMF刺激后，将未成熟卵放入37℃、6%CO2培养箱中培养。用10周龄以上的昆明雄鼠获取附睾尾精子，按照文献[28]的方法进行体外受精和胚胎培养，研究PMF对小鼠未成熟卵母细胞体外成熟、受精及发育能力的影响。每组实验重复4次，每次检测30～40枚卵母细胞，所示数据为4次独立实验的平均值，并进行统计分析，实验结果如图12所示。图中，ns表示无显著统计学差异，**表示P＜0.01有显著统计学差异。可见与对照组（0 mT）相比，磁场组中高龄卵母细胞受精率没有显著差异，但囊胚形成率显著提高（15.15% vs. 52.94%，P＜0.01），这表明PMF处理可以显著提高高龄小鼠体外成熟卵母细胞的发育能力。
图12 PMF诱导对高龄小鼠卵母细胞的影响
Fig.12 The effect of PMF induction on murine oocytes
本文研制了一种用于细胞研究的便携一体化高重频脉冲磁场发生装置，其磁场的幅值、频率、占空比、脉冲组间隔时间均可调，最大磁场峰值10 mT、频率范围1 Hz～5 kHz，磁场变化率最高可达200 T/s。开发了上位机控制软件，方便用户实时观测磁场波形、磁体温度等相关信息。
该装置可为多种细胞的功能活性、增殖活性等生物医学实验研究提供磁场环境。目前装置已用于生殖细胞的研究，并发现在1 mT的脉冲磁场序列作用下对高龄小鼠体外成熟卵受精形成的囊胚形成率有明显的促进作用。
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Abstract Cell responses to magnetic fields obey an electromagnetic efficacy window defined by a specific combination of frequency, amplitude and time of exposure. Previous studies suggest that the specific pulsed magnetic field sequences have the potential to modulate the regulation of certain types of cells and tissues. Based on the needs of cell research, it is necessary to develop a programmable pulsed magnetic field generator with a peak magnetic field intensity up to 10 mT, a high stability, a wide range of frequency, a steep pulse edge and a configurable Inter-Stimulus Interval. However, the magnet is a large inductive load, the magnet voltage in the rising edge of the pulse needs to be tens of times higher than that in the flat top stage, which makes it challenge to adjust the magnet current with both high repetitive frequency and high precision.
In this paper, a high repetitive frequency pulsed magnetic field generator to solve the above contradiction was developed. Firstly, the structure of the magnet was designed as a double-layer helical coil, and the unevenness of the cell culture area at the center was 2.4%. The ratio of magnetic field to the current in the magnet was 2 mT/A, and the requirements of the power supply were presented based on the magnet parameters. Secondly, a two-stage joint topology consisting of a synchronous Buck circuit and a bridge circuit was proposed. The working principle of the topology was explained and the calculation formulas for the parameters of the main components were derived. Lastly, in order to achieve the smooth transition of the current from the rapid rise to the stable value, the small-signal analysis of the power supply system was performed to obtain the transfer function of the duty cycle and the output current. Using the results, this paper configured a hybrid controller utilizing the time-optimal dynamic response of the hysteresis controller and the strong steady-state tracking capability of the PI controller. The feasibility of the scheme was verified by simulations.
Based on these, a portable high repetitive frequency pulsed magnetic field generator with a frequency range of 1Hz～5kHz, pulse edge less than 50 μs, adjustable precision of 0.1 mT, and peak intensity up to 10 mT was fabricated. A user-friendly Human-Machine Interface was developed to facilitate the effortless recording of experimental data and monitoring of device status. The ratio of magnetic field to the current was measured in the experiments, and the error was less than 0.15% compared to the theoretical values. This paper tested the magnetic field waveforms for different target values, demonstrating the flexibility and the stability of the device. To mitigate the impact of parasitic capacitance on the magnet at high frequencies, the parasitic capacitance value was calculated followed by the design of a continuous current circuit to suppress the oscillation of the magnet voltage. Finally, biological experiments were carried out to observe the effect of the magnetic field on the fertilization ability and embryo development ability of oocytes from aged mice. Exposed to the 1 mT pulsed magnetic field sequence for 10 minutes, the blastocyst developmental rate increased from 15.15% to 52.94%. These results indicate that the pulsed magnetic field significantly enhances the developmental ability of oocytes in elderly mice.
Keywords：Repetitive pulsed magnetic field, cell activity, magnetic field generator, hybrid controller
DOI: 10.19595/j.cnki.1000-6753.tces.230649
中图分类号：TM46; Q28
国家自然科学基金青年基金（52107152）和国家自然科学基金-创新群体项目（51821005）资助。
收稿日期 2023-05-08
改稿日期 2023-09-12
樊俊显 女，1999年生，硕士研究生，研究方向为脉冲磁场电源技术。E-mail：fanjx1005@hust.edu.cn
韩小涛 男，1974年生，教授，博士生导师，研究方向为强磁场产生与调控、科学仪器与电磁测量、大功率太赫兹源、电磁成形。E-mail：xthan@mail.hust.edu.cn（通信作者）
（编辑 郭丽军）