、
、
、ONOOHaq、
、OHaq等。气相活性粒子的可加载性，液相活性粒子的可存储性和生物活性是选取工作气体的重要标准。摘要 等离子体生物医学兴起20余年来，已有多项技术通过美国食品药品监督管理局（FDA）认证并推广应用，但现有的应用方式主要采用等离子体直接处理生命体，存在处理面积小、作用深度浅、有效时间短、稳定性不足等问题，限制了等离子体生物医学的适用范围和应用效果。为此，在近10年研究基础上，发展了等离子体活化介质技术，即：采用等离子体活化处理气体、液体或水凝胶等介质材料，将活性粒子加载到介质材料中再应用，使等离子体生物医学从直接处理变革到间接处理，推动实现“更大面积、更深部位、安全稳定、持续有效”的应用升级。该文总结了等离子体活化介质技术的形成背景与研究现状，分析该技术当前面临的关键科学和技术问题，给出最新研究结果并展望未来发展方向，以期为同行学者和研究生提供参考。
关键词：等离子体生物医学 等离子体活化介质 活性粒子 间接处理
等离子体生物医学是放电等离子体处理生物物质和治疗各类疾病的理论、技术与应用统称，主要包括两个方面：①等离子体用于消毒、灭菌、育种、生物材料改性等非临床应用；②等离子体治疗感染性疾病、慢性皮肤病、癌症等临床应用。自1996年美国M. Laroussi博士提出大气压冷等离子体能够有效灭菌以来，等离子体生物医学取得了快速发展[1-2]。其中，医疗器械灭菌、面部美容、组织消融等技术通过了美国食品药品监督管理局（FDA）认证，已广泛推广应用[3-6]；而创伤治疗、牙齿根管消毒、皮肤病治疗、癌症治疗等技术也进入临床试验阶段，应用前景巨大[7-10]。尽管如此，现有的研究与应用通常采用等离子体直接处理生物物质甚至人体组织，这种应用形式具有生物活性强、控制环节少、应用效率高的优点，但放电等离子体的固有特性也带来三大技术难题：一是尖端放电特性导致处理不均匀，且存在灼伤组织凸起部位的风险；二是同向电流引起的自收缩特性导致处理面积小，且不易长期稳定；三是活性粒子的强反应活性导致不易穿透浅表组织作用于深部病灶，且有效期短。这些难题已成为等离子体生物医学进一步发展的瓶颈，只有变革等离子体直接处理的应用形式才能解决。
等离子体产生的活性氧粒子（Reactive Oxygen Species, ROS）和活性氮粒子（Reactive Nitrogen Species, RNS）是其生物医学应用的关键因子[11-12]。基于此，人们开始思考能否将活性粒子存储起来再进行生物医学应用，从而将等离子体直接处理变革为间接处理，突破上述等离子体固有特性的局限。一种方法是让等离子体与被处理的生命体不直接接触，通过等离子体处理之后的气体存储活性粒子并作用到生命体，这在国内外均有较多报道[13-16]。但目前这种气体缺乏合理的定义，有人称之为“等离子体尾气”（英文：effluent gas），含义比较负面；也有人根据成分来命名，如臭氧气体，但这种命名不具有普适性。另一种方法采用等离子体活化处理水溶液，研究发现会在水溶液中产生种类丰富的液相ROS和RNS，使得等离子体活化水具有与等离子体直接处理相似的生物活性[17-20]。根据这一现象，国外研究人员引入了“Plasma-activated media”的概念，但“media”仅指各种水溶液（如细胞培养液），范围比较窄[21]。随着研究的不断深入，国内外同行及笔者课题组发现气体、液体、水凝胶等介质材料均可作为活性粒子的优良载体，从而在冷链消杀、皮肤病治疗、癌症治疗等方面具有良好的应用潜力[22-25]。鉴于此，本文发展了等离子体活化介质技术的概念，即：采用等离子体对气体、液体、胶体等介质材料进行活化处理，再将这些活化介质用于生物医学。这一概念将“media”从水溶液拓展到气、液、胶等介质材料，通过将等离子体产生的活性粒子加载并存储于介质材料中，借助气体的弥散性、液体的流动性、胶体的缓释性等有益特性，可以解决等离子体直接处理面临的上述三大技术难题，进而实现“更大面积、更深部位、安全稳定、持续有效”的应用升级。
举例来说，等离子体活化介质技术有望带来一系列新的应用：等离子体活化气可以安全稳定地大范围弥散作用到腔室各个部位，在冷链消毒、蔬果保鲜等方面具有应用潜力；等离子体活化水可替代生理盐水用于表面冲洗或深部灌洗，具有消毒、止血和抗癌等功能，从而在物表消毒、创伤止血、膀胱癌术后治疗等方面具有应用潜力；等离子体活化胶可以用于涂覆或填充并持续作用，具有抗感染、消炎和抗癌等功能，从而在皮肤病治疗、乳腺癌术后治疗等方面具有应用潜力。
等离子体活化介质技术及其生物医学应用的关键是活性粒子，它源于等离子体、载于介质材料、用于生物医学，使等离子体的生物活性经由介质材料传递到生命体。这突破了等离子体直接处理的应用局限性，但也带来了新的问题。相比于等离子体直接处理中活性粒子经历产生与渗透两个环节即可作用到病灶部位，介质材料的加入增加了加载、存储、释放三个环节，显著改变了活性粒子的传递链，使得最终作用到病灶部位的活性粒子成分与浓度发生显著变化。如何从等离子体层面实现活性粒子的产率提升，从等离子体-介质材料相互作用层面实现活性粒子的高效加载，从介质材料层面实现活性粒子的长期存储和稳定释放，进而从应用层面开发等离子体活化介质设备并优化其生物效应与临床治疗效果，是等离子体活化介质技术发展必须解决的问题。鉴于此，本文从等离子体活化处理方式及其优化设计、等离子体类型与工作气体选择、介质材料选择及性能评价三个方面，对等离子体活化介质技术面临的关键理论与技术问题进行归纳分析，进而展示等离子体活化介质设备样机及生物医学应用实例，并对等离子体活化介质技术的未来发展进行展望。
等离子体对介质材料的活化处理方式多样，且存在不同的分类方法。本节以水溶液的活化处理为例，首先介绍两种典型的分类方法，概述每种处理方式的特点，进而通过对比分析提出优化设计方法。
按照等离子体与水溶液是否直接接触，可以分为直接活化处理和间接活化处理两种方式：
1）等离子体直接活化处理是指等离子体与被处理水溶液直接接触产生活化作用。在这种处理方式中，等离子体产生的所有活性粒子均可输送到水溶液表面，因此具有较高的活化效率。但该方式将水溶液作为放电等离子体回路的一部分，其个体差异会影响等离子体的活化效果，且在处理过程中的介电特性变化会反过来影响等离子体自身特性。因此，等离子体直接活化处理方式较难保持活化效果的一致性和稳定性。
2）等离子体间接活化处理是指等离子体与被处理水溶液不直接接触，其产生的活性粒子通过扩散或气体流动等过程输送至水溶液表面产生活化作用。在这种处理方式中，等离子体产生的短寿命活性粒子不易抵达被处理水溶液，从而使得活化效率低于直接处理。然而，这种方式将等离子体与水溶液解耦，活化效果的一致性和稳定性显著提升。
等离子体活化处理水溶液含有气相和液相两相反应。根据等离子体及其辉后气体与水溶液的分布情况[26]，可将活化处理方式分为四类：
1）分散气相与连续介质相。该方式主要指等离子体或等离子体活化气以鼓泡等分散形式进入连续分布的水溶液中。这些气泡的内压高、比表面积大、在介质中停留时间长，因此可以显著促进活性粒子加载到水溶液中。例如，Zhou Renwu等所开发的等离子体气泡反应器，可通过增加气相等离子体与液相间石英管上的孔洞数量提升H2O2aq（“aq”下标代表液相活性粒子，下同）的生成速率[27]。
2）连续气相与分散介质相。该方式主要指水溶液以雾化形式分散到气相等离子体或等离子体活化气中。雾化后的水溶液同样具有较大的比表面积，从而增强等离子体中活性粒子对水溶液的加载效率。此外，雾化也可以增强等离子体活化水的弥散性，进而扩大其作用范围。例如，笔者课题组采用等离子体活化水雾灭活气溶胶中的微生物，取得了良好效果[28]。
3）连续气相与连续介质相。该方式中等离子体或等离子体活化气与被处理介质各自连续，有明确的分界面，是目前最常见的活化处理方式。虽然这种方式的比表面积不如前面两种方式，但是控制简单方便，稳定性高。
4）分散气相和分散介质相。该方式在气液对流非常剧烈下出现，很难控制稳定，不常用于等离子体对水溶液的活化处理。
等离子体活化介质中的活性粒子从根本上源自气体放电，存在两条产生途径：一是气相活性粒子传质进入介质材料中直接产生；二是气相活性粒子进入介质材料反应后产生。等离子体活化处理方式的优化设计是指围绕上述活性粒子的产生途径，通过强化气相-介质相的相互作用，实现对介质材料的高效稳定活化。以等离子体活化处理水溶液为例，相关工作主要从四个方面开展：
1）增大等离子体产生的活性粒子密度。等离子体活化水中的液相活性粒子是由气相活性粒子转化而来。因此，等离子体产生高密度的气相活性粒子有助于提升液相活性粒子浓度。目前，通常采用提高放电功率的方式来增加气相活性粒子密度，但是这种增加往往是全域性的，不能提升气液传质的能量效率，且还可能导致过热等问题。局部提升气液界面附近的活性粒子密度，可以在基本不增加功率的情况下大幅度提升水溶液的活化效率，这可以通过施加偏置电压、改变气流分布等方式来实现[29-30]。
2）控制等离子体产生的活性粒子成分。等离子体产生的活性粒子种类繁多，有的寿命太短、有的溶解性差，难以高效加载到水溶液中；还有的虽易于加载，但生物活性低，或者在水溶液中存储时间短，达不到应用要求。通过改变工作气体组分等手段，控制等离子体以选择性地产生加载性好、寿命长、生物活性强的活性粒子，可以显著提升水溶液的活化效率，相关内容将在2.2节进行详细介绍。
3）增大等离子体及其活化气与水溶液接触的比表面积。如1.1节所述，采用鼓泡或雾化等方式，可以显著增大等离子体及其活化气与水溶液接触的比表面积，从而增强活性粒子的传质效率，促进水溶液的高效活化。
4）提高活化过程的稳定性。等离子体活化水溶液的生物医学特性对制备参数高度敏感，因此，为了满足临床应用中等离子体活化水溶液的规范化制备需求，相关设备开发常采用等离子体间接活化处理水溶液，以提高活化过程的一致性和稳定 性[31]。
等离子体活化介质中的活性粒子从根本上源自气体放电。为了实现高效率的介质活化，等离子体产生的活性粒子必须密度大、活性强、加载性好、稳定性高，这就要求等离子体必须具有较高的放电功率，有选择性且高效产生特定的活性粒子，并且能够保持长期稳定。鉴于此，本节将阐述不同放电类型下等离子体的物理特性，以及不同工作气体类型下活性粒子的化学特性，进而总结出满足介质活化需求的放电类型及工作气体成分。
目前，等离子体活化介质技术采用的放电类型主要为电晕放电、介质阻挡放电、射流放电、滑动弧放电、射频放电以及微波放电。
电晕放电是一种非均匀电场中气体介质的局部放电。电晕放电装置通常包括两个不对称电极。当在电极两端施加一定电压后，其中一个电极（一般为曲率半径较小电极）附近气体在局部强电场作用下被击穿从而产生电晕放电。由于电晕放电过程主要发生在局部电场较高的电极附近，放电区域小，能量密度低，导致等离子体对介质材料的活化能力非常有限。
介质阻挡放电是一种通过在高压电极和地电极之间插入至少一个介质板限制放电电流从而产生冷等离子体的放电形式。介质阻挡放电装置的电极通常是平行平板结构或同轴筒式结构，可以产生面积较大、均匀性较好的等离子体，但这种等离子体用于介质材料的活化处理存在很大的局限性：一是电极间隙小，限制了被处理介质材料的尺寸；二是介质材料加入间隙会改变放电特性。因此，用于介质材料活化的介质阻挡放电装置需要采用特殊的电极结构设计，其中一种典型的结构是表面介质阻挡放电[32]。该装置中的高压电极和地电极紧贴在绝缘介质两侧，施加电压后可以在地电极侧介质板表面产生等离子体。活化过程中，介质材料位于放电回路之外，其尺寸不受电极间隙限制，且与等离子体无直接接触，因此活化效果的稳定性较好。但是表面介质阻挡放电的能量密度低，导致产生的活性粒子浓度较低，往往需要较长时间的活化处理来提升介质材料活性。
等离子体射流是一种通过电场和气流场的双重作用在开放空间产生等离子体的放电形式。等离子体射流不受电极结构约束，可以将放电产生的活性粒子直接输送至被处理介质材料表面。然而，等离子体射流往往需要使用稀有气体才能实现稳定控制，此时产生的气相活性粒子大部分寿命较短（如OH、O、O(1D)等），难以有效加载到介质中。该问题的解决方法之一是采用空气等离子体射流，但需要搭配相应的脉冲激励电源，制作成本比较大，长期工作的稳定性也不易保持[33]。
滑动弧放电是一种通过气流场驱动高压电极间电弧向下游进行周期性“滑动—拉长—熄灭”的一种放电形式。电弧产生时，滑动弧放电等离子体会短暂维持在局部热力学平衡状态，但当滑动弧长度超过临界值时，等离子体会迅速转变为非热力学平衡状态。因此，滑动弧放电等离子体兼具热等离子体和冷等离子体的特性，具有较高的能量利用效率和较好的化学反应选择性，可以产生高浓度的活性粒子，有利于介质材料的活化处理。但是滑动弧放电等离子体的气体温度较高（约1 000 K以上），只能间接活化处理介质材料。
射频放电和微波放电是两种高电源激发频率的放电形式，其中射频放电频率在l MHz～1 GHz之间，微波放电频率大于1 GHz。这两种放电形式均可产生高密度等离子体，区别在于：射频放电是通过射频电压在电极间形成快速振荡电场，从而将带电粒子约束在电极间隙内；而微波放电则是通过波导或同轴电缆将微波能量引至放电腔室，使初始电子获得足够能量并与中性分子碰撞发生电离、激发等反应。射频放电装置成本较低，但往往采用稀有气体作为工作气体以实现大面积稳定放电，不利于介质材料活化[34]；微波放电可采用空气等多组分气体作为工作气体，但成本相对较高，目前其用于介质活化的研究较少。
对比来看，目前等离子体生物医学的研究和应用常采用等离子体射流直接处理生命体，以满足安全性、可操作性和生物活性的要求。但对于等离子体活化介质材料而言，由于介质材料对气体温度的耐受性和实际操作的可控性远高于生命体，且介质材料对活性粒子的存储过程必然带来活性损失，因而需要选择更高功率且能长期稳定的放电方式，以提高活化效率并保持效果一致。鉴于此，采用介质阻挡放电和滑动弧放电应是更好的选择。
放电工作气体对等离子体生成的活性粒子种类及密度有显著影响。对于等离子体活化处理介质材料而言，活性粒子可分为气相活性粒子和液相活性粒子。其中，常见气相活性粒子包括O3、NO、NO2、N2O5、NO3、HNO2、HNO3、H2O2等；常见液相活性粒子包括H2O2aq、O3aq、NOaq、、、、ONOOHaq、、OHaq等。气相活性粒子的可加载性，液相活性粒子的可存储性和生物活性是选取工作气体的重要标准。
液体和胶体介质材料含有大量的水分，而对于气体介质材料，活性粒子的应用对象也是含有大量水分的生命体。因此，可依据气相活性粒子在水溶液中的溶解度评估其可加载性。活性粒子的溶解度可采用亨利系数表征。在一定温度和压力下，液体中溶解的气体量与该气体的平衡压力成正比，其比例系数即为亨利系数。亨利系数越大，气体的溶解度越高，气相活性粒子的可加载性越好。几种常见气相活性粒子的亨利系数见表1。对比来看，N2O5、NO3等活性粒子的加载效率较高。
表1 几种常见气相活性粒子的亨利系数
Tab.1 Henry coefficients for several common gas-phase reactive species
气相活性粒子亨利系数 (25℃)参考文献 O30.229 8[32] NO0.046[32] NO20.978[32] N2O551.34[35] NO344[36] HNO21 198[37] HNO35.1×106[38] H2O22.1×106[39]
气相活性粒子加载至液体、胶体介质材料以及作用于生命体后，会转化为液相活性粒子。因此，液相活性粒子的可存储性和生物活性非常重要，常用活性粒子的半衰期和氧化势作为评价指标。其中，活性粒子的半衰期越长，可存储性越好；氧化势越高，生物活性越强。几种常见液相活性粒子的半衰期和氧化势见表2。对比来看，H2O2aq、、的可存储性较好，O3aq、、ONOOHaq、OHaq的生物活性较强。
为了提高介质材料的活化效率，所选用的放电工作气体应能有效产生可加载性高、可存储性好、生物活性强的活性粒子。根据国内外文献报道，目前常用于介质材料活化的放电工作气体主要包括：
1）稀有气体：He和Ar等稀有气体作为放电工作气体，可以使等离子体维持低温、弥散和稳定的状态，适用于直接处理生命体。在大气压开放环境下，稀有气体放电时往往会混入空气等其他气体，但低浓度的杂质气体（＜1×10-4%
掺入就会使其产生的活性粒子发生显著变化[47]。同时，由于缺乏氮元素和氧元素，研究人员也会向稀有气体中主动掺杂少量N2、O2和水蒸气等气体来增加活性粒子种类和浓度，掺杂浓度一般不超过10%[48-49]。然而，稀有气体放电主要产生短寿命的OH、
和NO等活性粒子，长寿命活性粒子的产量少，这限制了对介质材料活化的效率。
表2 几种常见液相活性粒子的半衰期和氧化势
Tab.2 Half-lives and oxidation potentials of several common liquid-phase reactive species
液相活性粒子半衰期氧化势/V参考文献 H2O2aq＞1 h1.76[40-41] O3aq＞1 min2.07[40, 42] NOaq8.18×103 ms1.678[32, 40] ＞1 h0.406[40, 43] ＞1 h0.955[40, 44] 1×103 ms2.44[45-46] ONOOHaq5.19×105 ms2.05[32, 45] 6.11 ms1.44[32, 40] OHaq3.19 ms2.85[32, 45]
2）N2、O2及其混合气：对于N2等离子体，其产生的活性粒子以RNS为主，但由于氧元素和氢元素仅能通过外部环境少量提供，因此无法有效产生N2O5、NO3、HNO3等加载性好的活性粒子。对于O2等离子体，其产生的活性粒子以ROS为主，但主体产物O3的加载性差，导致对介质材料的活化效率较低。此外，由于元素组成较为单一，N2和O2等离子体均无法向介质材料中同时有效加载RNS和ROS。以水溶液活化为例，O2等离子体难以向其中加载ONOOHaq，而N2等离子体则难以向其中加载H2O2aq[50]。相比于N2或O2等离子体，采用N2/O2混合气作为放电工作气体可以更加有效地产生ROS和RNS，并且能通过改变N2和O2的比例，实现关键活性粒子的产量调控。例如，笔者课题组研究了N2/O2混合气表面放电产生的气相活性粒子随O2含量的变化规律，发现N2O5的浓度在O2含量为70%时达到最大值[51]。
3）空气：空气是一种自然界中常见的混合气体，主要成分为N2（体积分数约为78%）和O2（体积分数约为21%），以及少量稀有气体、CO2和水蒸气。空气可就地取材，且富含氮元素、氧元素和氢元素，因而空气放电等离子体可以经济高效地产生大量ROS和RNS。例如，笔者课题组发现空气放电可以有效产生NO3、N2O5等加载性好的高价态RNS，这些活性粒子溶于水后可生成生物活性较强的ONOOHaq和，然而这些活性粒子的产生对放电条件非常敏感[52]。空气放电存在“臭氧模式”、“过渡模式”和“氮氧化物模式”[53]。臭氧模式产生以O3为主的ROS，而氮氧化物模式产生NO2为主的RNS，此时几乎没有O3。这两种模式在特定条件下会快速转化，并在转化过程中产生O3与NO2共存的过渡模式。其中，关键的气相高价态RNS仅在过渡模式中才能产生，但这种模式很难稳定控制，对相应设备开发提出巨大挑战。
对比来看，等离子体直接处理常采用稀有气体作为主要的工作气体，以满足气体温度低、稳定性高的应用要求。但稀有气体产生的活性粒子总量少，且带电粒子、激发态粒子难以存储，所以对于等离子体活化介质材料而言，采用N2/O2混合气体和空气应是更好的选择。
气体、液体和胶体等均可作为等离子体活化的介质材料。本节从生物医学应用角度出发，分析气体、液体和胶体三类介质材料的特性与应用优势。
等离子体的工作气体都可看作等离子体活化的气体介质，在等离子体自身无法接触的区域，将气相活性粒子通过扩散或气吹等方式作用到生命体。其中，带电粒子、激发态粒子和大部分自由基的有效扩散距离较短，难以存储到气体介质中并实现远距离作用[32]；因此，等离子体活化气中的主要活性成分为长寿命活性粒子，如：NO、NO2、NO3、N2O5、O3等。气体介质组分对上述气相活性粒子有较大影响。例如，O2可以将NO迅速氧化为NO2[54]，水蒸气易与N2O5反应生成HNO3[55]，这就要求根据不同的活性粒子需求选择不同的气体介质。
等离子体活化气的优势是可以大幅提升有效面积，增加均匀性，特别是可以作用到等离子体难以接触的地方。例如，滑动弧等热等离子体的功率密度大、活性粒子浓度高，但高气体温度使其无法直接处理生命体。热等离子体活化气则可以将气体温度降至室温，且高浓度的活性粒子使之具有强烈的生物活性。活化气的劣势是部分短寿命活性粒子无法存储，使其生物医学效应相比于等离子体直接处理有所降低。
等离子体活化处理的液体介质主要有水溶液（如去离子水、生理盐水、细胞培养液等）和液态油（如橄榄油），可将液相活性粒子通过涂抹、喷洒、注射、胸腹腔灌注等方式作用到生命体。液体介质的溶剂成分对液相活性粒子有着重要影响。例如，生理盐水中的
可以与O3、NO3、OH及N2O5反应生成
等含氯活性粒子[56]，细胞培养液中的胎牛血清对H2O2aq具有清除作用[57]，等等。
等离子体活化水可以有效作用于人体内的深层病灶。以肿瘤治疗为例，等离子体直接处理的作用深度非常有限，而采用等离子体活化水进行腔内灌注，可以治疗膀胱癌和结直肠癌等深层肿瘤病灶。等离子体活化水的劣势在于生物活性强的活性粒子（、等）往往寿命较短，使得等离子体活化水的有效时间往往小于1 h[58]。目前，研究人员主要采用低温和密封存储来延长等离子体活化水的活性保持时间[24, 59]。此外，等离子体活化水进入体内后，活性粒子易随液体流失，也易被体液稀释，这也是临床应用中面临的关键问题。
与水溶液相比，油的成分更加复杂。以橄榄油为例，其成分含有单不饱和脂肪酸、各类维生素以及酚类化合物。因此，等离子体活化油的活性成分除活性粒子外，还包含不饱和脂肪酸裂解后生成的羧酸等物质[60]。油具有优良的活性粒子存储性能，华中科技大学卢新培教授课题组发现等离子体活化油的活性可维持数月甚至1年[60]。
等离子体活化处理的胶体介质主要为生物相容性和可降解性良好的水凝胶。许多水凝胶会与等离子体产生的活性粒子反应，因而无法与活性粒子长期共存。笔者课题组及国内外同行经过研究发现，PLEL、AVC、明胶和甲基纤维素等少数几种水凝胶能够实现活性粒子的加载和存储[23, 61-63]。胶体介质含有大量的水分，其中活性粒子的产生途径与液体介质相似，但由于胶体介质的网络结构可以降低水分子的流动性，且生物大分子与活性粒子会形成氢键，从而显著抑制活性粒子之间的反应，使得等离子体活化胶的生物活性通常可以延长至1周以上，并能够缓释活性粒子作用到病灶区域[23, 62]。但是，由于制备不同水凝胶所使用的聚合物化学性质差别很大，导致不同等离子体活化胶的活性粒子加载效率和存储时间存在差异。例如，明胶中H2O2aq浓度可以稳定存在72 h，在此期间内
浓度则下降40%左右[62]；与此相反，甲基纤维素水凝胶中H2O2aq浓度随储存时间延长呈下降趋势，而浓度基本保持不变[63]。
等离子体活化胶的优势在于活性粒子的存储和缓释性能良好，能够持续有效治疗局部病灶，从而解决了等离子体及其活化气/液中活性粒子寿命短、易流失的问题。近几年，等离子体活化胶的相关研究方兴未艾，其既可作为医用敷料作用于体表区域进行消毒杀菌[61]，也可以通过注射和填充等方式作用于体内病灶区。例如，笔者课题组发现将等离子体活化温敏水凝胶填充到裸鼠皮下肿瘤的术后切除部位后，可以有效抑制肿瘤的原位复发，显著延长了患癌裸鼠的生存周期[23]；Fang Tianxu等进一步发现局部注射等离子体活化胶联合免疫检查点抑制剂治疗可以诱导全身性抗肿瘤免疫反应，从而有效抑制肿瘤生长和转移扩散[64]。
开发稳定高效的等离子体活化介质设备是该技术实现生物医学应用的物理基础。本节介绍笔者课题组开发的等离子体活化气、液、胶设备，并展示最新的生物医学应用实例。
等离子体活化气、液、胶设备的开发需要兼顾关键活性粒子产生的高效性和稳定性。以空气放电等离子体活化介质为例，如前文所述，它可以产生种类丰富的活性粒子，但是臭氧模式和氮氧化物模式的活化效率低，需要采用过渡模式产生大量生物活性强、加载性好的高价态RNS以高效活化介质材料。然而，过渡模式难以稳定控制，无法满足介质材料的活化需求。鉴于此，笔者课题组提出了臭氧模式与氮氧化物模式联合的等离子体-气体内循环方法用于介质材料活化处理，以解决NO3、N2O5等高价态RNS的高效产生与稳定控制难题，其原理结构如图1a所示。等离子体发生装置为介质阻挡放电和滑动弧放电的双反应器系统，其中介质阻挡放电装置在臭氧模式下运行（见图1b），而滑动弧放电装置在氮氧化物模式下运行（见图1c）。通过将上述两个放电装置产生的活化气按一定比例混合后，可以产生富含高价态RNS的等离子体活化气，其中活性粒子成分与过渡态模式相近（见图1d），但可以长期稳定。每次使用后剩余的等离子体活化气会通过内循环气路进行重新活化并再次利用，一方面提高活化气的利用率，另一方面实现尾气的零排放。该等离子体活化气可以直接用于消毒与临床治疗，也可以用于活化处理液体和胶体介质，再将活化处理后的液体和胶体介质用于生物医学。
图1 空气放电模式的化学特征与联合方法
Fig.1 Chemical characteristics and combination method of air discharge modes
基于上述放电模式联合的等离子体-气体内循环方法，笔者课题组开发了系列化的等离子体活化介质设备，包括等离子体活化气冷链消毒设备、等离子体活化水创伤治疗设备、等离子体活化胶皮肤疾病治疗仪，实物照片如图2所示。相关设备的应用效果将在4.2～4.4节中进行简要介绍。
冷链运输是全球物流的重要组成部分，但其保存和输送物品的低温环境也会导致病毒及微生物的跨区域传播。例如，自2019年新冠疫情爆发以来，国内外有多起关于新冠病毒通过附着在冷链食品及外包装表面进行传播的报道[65]。尽管如此，现有冷链消杀技术局限性较大：紫外线技术存在照射死角，作用范围有限；化学制剂喷洒在低温环境下易凝结成冰，消毒效率低，且存在有害残留。目前，尚缺乏高效稳定的冷链消杀技术。
图2 基于等离子体活化介质技术的消毒与治疗设备
Fig.2 Disinfection and therapeutic equipment with plasma-activated media technology
鉴于此，笔者课题组提出将放电模式联合的等离子体活化气用于冷链消杀并开发了相应设备，如图2a所示。以金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性，ATCC25923）作为代表性病原微生物，研究验证了该装置在冷链环境下的消毒效果[66]。如图3a所示，放电模式联合的等离子体活化气处理5 min，对-20℃下1 mm冰层中金黄色葡萄球菌的灭活效果达到2.7个数量级，明显强于臭氧模式和氮氧化物模式等离子体活化气。针对冷链运输中常用的温度设置（-20℃、-40℃和-80℃），进一步研究了放电模式联合的等离子体活化气对上述温度下冰层中金黄色葡萄球菌的灭活效果，处理时间为10 min。如图3b所示，杀菌效果在-20℃下达到6个数量级以上（灭菌等级），但随着温度降低逐步减弱，在-80℃下仍然可以达到4.1个数量级，表明该设备普遍适用于冷链消毒，具有良好的应用潜力。
图3 臭氧模式、氮氧化物模式和放电模式联合的等离子体活化气对1 mm冰样品中金黄色葡萄球菌的灭活效果[66]
Fig.3 Sterilization effects of plasma-activated gas in O3-mode, NOx-mode and combined discharge mode on S. aureus in 1 mm thick ice samples[66]
创伤是机械因素引起人体组织或器官的破坏，既包括战争、交通事故、动物叮咬等导致的损伤，也包括手术治疗中切口伤，极为多见。创伤治疗过程通常包括清创、消毒、止血、促进创面愈合等需求。如果有一种技术能够同时满足上述创伤治疗需求，则不仅可以大幅度简化治疗流程，还有望从根本上提高治疗效果。根据笔者课题组前期研究和国内外同行报道，等离子体技术集中了上述治疗功能。其中，欧美国家开发的相关产品已经通过了临床Ⅲ期试验并获得CE认证，但其主要采用稀有气体放电等离子体直接处理创伤部位，存在成本高且设备体积大的缺陷。
鉴于此，笔者课题组开发了等离子体活化水创伤治疗设备（见图2b），经国家权威机构检测，杀菌性能大于99.99%，且无毒无刺激。动物实验结果显示，每天使用等离子体活化水冲洗处理1次后，小鼠感染性伤口愈合速度明显加快（见图4a）。此外，等离子体活化水治疗还可以减少创面出血量至正常出血量的一半左右（见图4b），同时伤口附近未观察到不良反应。上述结果表明，等离子体活化水有望发展成为一种多功能一体化的创伤治疗新技术。
图4 等离子体活化水用于创伤治疗的动物实验效果
Fig.4 Animal experiment results of plasma-activated water for wound treatment
皮肤是人体最大的器官。皮肤疾病（如痤疮、皮炎、毛囊炎、银屑病、白癜风等）是一类临床常见疾病，其病种繁多且严重影响患者工作和生活。尽管目前皮肤疾病治疗技术已取得很大进步，但依旧存在易产生耐药性、副作用大、易复发等问题。
鉴于此，笔者课题组率先开发了等离子体活化胶皮肤疾病治疗仪（见图2c），并开展了皮肤疾病治疗的临床研究。本研究首先分别选取了患有痤疮、皮炎、毛囊炎三种皮肤病的100余位志愿者参与实验，每位志愿者每天将5 g等离子体活化水凝胶涂抹于患处，15 min后用清水清洗掉残余凝胶，重复该操作2周并定期拍照。实际治疗效果如图5所示，可以看出使用约两周后，患者的痤疮、闭口已基本消退，皮炎结痂掉落，毛囊炎脓包消退。其中，等离子体活化胶治疗痤疮的效果与安全性已通过第三方权威机构检测，结果显示32名受试者接受治疗14天后，痤疮体积和数量显著减少，且皮肤均未出现不良反应。此外，笔者课题组还将等离子体活化胶用于银屑病、白癜风、特应性皮炎等皮肤疾病的临床治疗，均取得明显疗效。以白癜风为例，经等离子体活化胶治疗的15例患者病灶区均减小或重新着色，且在治疗后的68个月内均未观察到复发及不良反应[8]。
图5 等离子体活化胶治疗痤疮、神经性皮炎、毛囊炎的临床试验效果
Fig.5 Clinical trials effects of plasma-activated hydrogel for acne, neurodermatitis and folliculitis
相比于传统治疗手段，等离子体活化胶治疗皮肤疾病具有效果好、成本低、副作用小、使用方便的优势，有望发展成为一种新型皮肤疾病治疗技术。
本文发展了等离子体活化介质技术的概念，分析并归纳了该技术面临的关键理论和技术问题，并展示了等离子体活化介质设备及其最新的生物医学应用实例。在十余年的探索过程中，国内外同行及笔者课题组围绕活性粒子的产生、加载、存储、释放、渗透与生物效应，通过采用多种类型的放电形式及工作气体对三种介质材料（气体、液体、胶体）进行活化处理，从理论上揭示了空气放电的模式转化机制，从技术上实现了N2O5等关键活性粒子的生成效率提升、浓度精准控制与安全有效性评价，并开发了多款等离子体活化介质设备应用于生物医学。尽管如此，后续还有大量工作有待深化，包括：
1）从技术层面提升生物医学效能。等离子体活化介质的生物医学效能主要取决于活性粒子的成分和浓度。一种有效的方法是使高价态活性氮成为等离子体产生的关键活性粒子，大幅提升其产率，并提高设备的一致性和稳定性，这是制备高活性等离子体活化介质的关键。相关设备开发的难点在于：关键活性粒子的定向生成需要对放电等离子体的功率密度、电子温度、气体温度和工作气体进行综合调控，但这一反应体系非常复杂，特别是工作气体往往富含N2、O2和水蒸气，与以往研究差异很大，目前尚缺少系统的优化控制方法；等离子体活化处理介质材料时的物理及化学特性易受温度、湿度、电气参数等因素的影响，难以对活化效果进行稳定控制，从而无法保证所制备等离子体活化介质生物医学效应的一致性。未来，需要进一步优化放电等离子体类型，提高放电功率密度以增加活性粒子产率，调节电子温度、气体温度和工作气体以获取最佳的活性成分配比，控制电磁场和气流场以维持放电稳定，最终开发高效可靠的等离子体活化介质设备，提升等离子体活化介质的生物医学效能以更好地满足实际应用需求。
2）从理论层面阐释生物效应机制。根据近年来国内外同行报道和笔者课题组的研究结果，等离子体活化介质中活性粒子的作用机制存在三个层次，分别为：①直接接触细胞诱导氧化应激的原位效应，例如诱导癌细胞内活性氧水平升高使其凋亡；②致死细胞改变新陈代谢的旁效应，例如，诱导微生物细胞分泌活性氧杀灭周围的病原微生物；③激活机体免疫反应的远端效应，例如激活抗癌免疫效应治疗转移肿瘤。现有研究主要阐释了等离子体活化介质诱导氧化应激的原位效应机制，对于改变新陈代谢的旁效应机制研究和激活机体免疫反应的远端效应机制研究尚处于初步探索阶段。未来，需要进一步从细胞与分子水平对活性粒子生物医学效应的定量分析与机制进行深入阐释，为等离子体活化介质技术的发展提供理论基础支撑。
3）从应用层面推进临床转化。等离子体活化介质技术发展的最终目标是迈向临床应用，首要任务是产品标准的制定，其面临的一个关键问题是等离子体活化介质的剂量定义。等离子体活化介质的剂量需要至少满足两点要求：一是能够直接反映其生物医学效应；二是能够快速、可靠地进行检测。目前，研究中常用来衡量等离子体活化介质剂量的指标有活性粒子浓度和氧化还原电位，但未形成共识。在此基础上，需要面向适应症建立治疗方案与临床操作规范，达成专家共识，并大规模开展第三方临床试验，获取医疗器械注册认证，真正服务于人民生命健康事业。当前，笔者课题组在中国临床试验注册中心、美国临床试验注册库登记了13项临床试验，包括新冠肺炎、创伤治疗和七种皮肤病治疗，切实推进了等离子体活化介质技术的临床研究和应用转化。
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Abstract Plasma biomedicine has arisen more than 20 years ago, and multiple technologies have been certified by the united states food and drug administration (FDA) and promoted for application. However, the most widely adopted application method is using plasma to directly treat living organisms, which have problems such as small treatment areas, shallow action depth, short effective time, and insufficient stability, limiting its application scope and effectiveness. Therefore, based on nearly 10 years of research, this paper develops plasma-activated media technology, which uses plasma to activate media such as gas, liquid, or hydrogel to load reactive species into the media. Plasma-activated media technology transforms plasma biomedicine from direct treatment to indirect treatment, and promote supgrading applications with “larger area, deeper site, superior safety and stability, sustained effectiveness”.
However, compared with direct plasma treatment, the addition of media significantly changes the transfer chain of reactive species, causing significant changes in the composition and concentration of reactive species that ultimately act on the lesion. The yield improvement of reactive species from the plasma level, efficient loading of reactive species from the plasma-media interaction level, long-term storage and stable release of reactive species from the media level, and plasma-activated media equipment development from the application level, and optimization of biological and clinical therapeutic effects are problems should be solved. This paper summarizes the background and current status of plasma-activated media technology, as well as the key scientific and technical issues from three aspects: the methods of plasma activation and its optimized designs, the selection of plasma types and working gas, and the selection of media and its performance evaluation. Then, the plasma-activated media prototype equipment and its latest biomedical applications are displayed.
During more than ten years of explorations, studies focus on the generation, loading, storage, release, penetration, and biological effects of reactive species, and various discharge forms and working gases are used to activate three types of media (gas, liquid, and hydrogel). The mode conversion mechanism of air discharge is revealed, and generation efficiency and precise concentration control are improved. The safety evaluation and the effectiveness of key reactive species such as N2O5 are achieved, and various plasma-activated media equipment for biomedical applications is developed. Nonetheless, there is still a lot of work to be done in the future, including: (1) improving biomedical efficacy from the technical level to better meet practical application needs; (2) elucidating the mechanism of biological effect to provide a theoretical foundation for the development of plasma-activated media technology; (3) promoting clinical transformation from the application level to truly serve the cause of people's life and health.
keywords：Plasma biomedicine, plasma-activated media, reactive species, indirect treatment
DOI: 10.19595/j.cnki.1000-6753.tces.231906
中图分类号：TM8；Q819
国家自然科学基金原创探索计划资助项目（52150221）。
收稿日期 2023-11-15
改稿日期 2023-12-01
刘定新 男，1982年生，教授，博士生导师，研究方向为低温等离子体理论与技术、等离子体生物医学技术。E-mail：liudingxin@mail.xjtu.edu.cn
荣命哲 男，1963年生，教授，博士生导师，研究方向为电力开关装备理论与技术，放电等离子体技术。E-mail：mzrong@mail.xjtu.edu.cn（通信作者）
（编辑 郭丽军）